Neue Zeitlinie fetaler Gehirnzellen: BICAN verfolgt Zellschicksale

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben Tausende Ausgangszellen im fetalen Gehirn bis zu den exakten Nervenzellen und Stützzellen zurückverfolgt, die sie später hervorbringen.

Damit wird die Entwicklung des Gehirns zu einer getakteten Abfolge: Es lässt sich genauer verorten, wann risikoverknüpfte Gene wirksam werden können – und wann Programme, die an tumorartiges Wachstum erinnern, Fuß fassen.

Zeitlinie fetaler Gehirnzellen

In gespendeten Proben des fetalen Kortex entstand ein neuer Atlas, der dokumentiert, wie sich jede Vorläuferzelle im Verlauf der Schwangerschaft über die Wochen hinweg verändert.

Aus diesen Gewebeschnitten heraus kartierte Tomasz J. Nowakowski von der University of California, San Francisco (UCSF), welche Zellen aus welchen Ausgangszellen hervorgingen.

Gemeinsam mit weiteren Teams baute seine Arbeitsgruppe das Brain Cell Atlas Network (BICAN) auf – mit dem Anspruch, dass Zellidentitäten stets zusammen mit einem Zeitstempel erfasst werden.

Der Atlas macht dabei vor allem eines deutlich: Gehirnzellen entstehen in sich überlappenden Wellen – nicht als eine einzige, sauber geordnete Linie.

Fetale Gehirnzellen kommen in Wellen

Während der Schwangerschaft stieg und fiel die Genexpression – also das Ein- und Ausschalten von Genen zur Proteinproduktion – in überlappenden Schüben in vielen Gehirnzellen.

Verschiebungen dieser Aktivität veränderten die „Aufgabenbeschreibung“ einer Zelle; der Zeitpunkt half somit vorherzusagen, ob sie sich eher zu Neuronen oder zu Stützzellen entwickelt.

Einige dieser frühen Programme können später im Leben wieder auftauchen – was erklären könnte, warum Erkrankungen im Erwachsenenalter mitunter Muster widerspiegeln, die an die Entwicklung erinnern.

Dieses Prinzip bedeutet auch: Eine Zellbezeichnung ohne zeitlichen Kontext kann das Zeitfenster verbergen, in dem eine Zelle besonders anfällig für Veränderungen ist.

Verwandtschaftslinien von Gehirnzellen nachverfolgen

In einem BICAN-Atlas des sich entwickelnden Kortex verfolgten Forschende der UCSF 6.402 Ausgangszellen sowie die späteren Gehirnzellen, die jede einzelne davon hervorbrachte.

Mithilfe der Linienverfolgung (Lineage Tracing) – dem Nachverfolgen der Nachkommen einer Zelle über mehrere Teilungen – konnte das Team jeden Abzweig eindeutig einem Zelltyp zuordnen.

Etwa zur Mitte der Schwangerschaft stellten viele Ausgangszellen ihre Produktion um: Statt überwiegend erregende (exzitatorische) Neuronen zu bilden, erzeugten sie vermehrt hemmende (inhibitorische) Neuronen sowie frühe Myelin-bildende Zellvorläufer.

Dieser Umschaltpunkt fällt in eine Phase intensiver Verschaltung im Gehirn; entsprechend können bereits kleine Störungen langfristige Folgen nach sich ziehen.

Späte Neuronen bleiben bestehen

Auch nach der Mitte der Schwangerschaft produzierte der Kortex weiterhin exzitatorische Neuronen – und zwar aus verkürzten radialen Gliazellen, stammzellähnlichen Zellen, die sich noch spät weiter teilen.

Ein Teil dieser spät geborenen Neuronen trug molekulare Marker, die normalerweise deutlich früher zu beobachten sind. Das deutet darauf hin, dass ältere Entwicklungsprogramme weiterhin verfügbar blieben.

In im Labor kultivierten Gewebeschnitten wanderten einige dieser Zellen in die Subplatte, eine vorübergehende Schicht, die die frühe Verschaltung anleitet.

Da die Experimente mit Gewebe durchgeführt wurden, das nur kurzzeitig am Leben gehalten wurde, ist weiterhin ein Nachweis nötig, dass dieser Ablauf in utero in gleicher Weise stattfindet.

Wenn Tumoren Entwicklung nachahmen

Anhand von 38 Proben des menschlichen Neokortex verglichen Forschende Zellprogramme direkt über Zeiträume von der frühen Schwangerschaft bis in die Adoleszenz.

Indem sie das Transkriptom jeder Zelle auslasen – eine Momentaufnahme der aktuell aktiven Gene –, konnten sie beobachten, wie sich Zellidentitäten über Entwicklungsstadien hinweg verschoben.

In der mittleren Entwicklungsphase identifizierten sie eine Ausgangszelle, die sowohl inhibitorische Neuronen als auch zwei Arten von Stützzellen hervorbringen konnte, die versorgen und isolieren.

Viele Glioblastomzellen – ein aggressiver, schnell wachsender Gehirntumor – ähnelten dieser Ausgangszelle hinsichtlich ihrer Genaktivität.

Genetisches Risiko kartieren

Viele DNA-Veränderungen, die mit Risiken verknüpft sind, treffen offenbar nicht alle Gehirnzellen gleichermaßen, sondern passen zu sehr spezifischen Zelltypen.

Durch das Überlagern von DNA-Risikosignalen mit Zellkarten konnten die Teams erkennen, wann ein besonders vulnerabler Zelltyp erstmals auftauchte.

Für Autismus verwies eine Karte auf Kortexneuronen im zweiten Trimester, die verschiedene Hirnareale miteinander verbinden – und markierte damit ein engeres Zeitfenster als erwartet.

Solch eine Einordnung kann kein einzelnes Kind vorhersagen, aber sie kann die Forschung zu Autismus und Schizophrenie auf jene Entwicklungsphasen lenken, die besonders schützenswert sind.

Chromatin zeigt Verwundbarkeit

Im ersten Trimester öffnete und schloss sich Chromatin – die DNA-Verpackung, die steuert, welche Gene arbeiten können – dynamisch in jungen Gehirnzellen.

Die offenen Abschnitte fungierten als Kontrollzonen der Genregulation und gaben jeder Zelle vor, welche Gene sie zu diesem Zeitpunkt nutzen konnte.

Durch die Verknüpfung dieser offenen Regionen mit Krankheitsgenetik hoben die Autorinnen und Autoren inhibitorische Neuronen im Mittelhirn als besonders eng mit dem Risiko für eine schwere Depression verbunden hervor.

Da sich die Analysen auf Gewebe aus dem ersten Trimester konzentrierten, benötigen spätere fetale Stadien noch dieselbe Detailtiefe.

Sinne formen Gehirnzellen

In einigen BICAN-Experimenten wurden Gewebeschnitte außerhalb des Körpers kultiviert, wodurch sich entwickelnde Zellen normale sensorische und hormonelle Signale nicht erhielten.

Fehlende Eingaben können Wachstumstempo und Identität einer Zelle verändern, weil das Gehirn seinen Aufbau in Abhängigkeit von den Bedingungen organisiert.

Diese Abhängigkeit macht „kritische Perioden“ – Zeitfenster, in denen Gehirne besonders empfindlich auf Einflüsse reagieren – zu einem zentralen Thema für jeden Atlas.

Solche Zeitfenster können zudem erklären, weshalb dasselbe Risikogen unterschiedliche Effekte zeigt – je nachdem, wann und wo Gehirnzellen ausreifen.

Finanzierung baut den Atlas

Im Hintergrund des Atlas sammelte das Science Media Centre Expertinnen- und Expertenreaktionen dazu, warum der zeitliche Aspekt jetzt so wichtig ist.

Seit 2013 läuft die BRAIN Initiative mit dem Ziel, bis 2030 fortgeführt zu werden, und hat mehr als 550 Labore mit über 6 Milliarden US-Dollar unterstützt.

„These results demonstrate how sustained investment in the development and application of new methods is of fundamental importance to science and medicine,“ sagte Prof. Rafael Yuste, Professor für Biowissenschaften und Direktor des Center for NeuroTechnology an der Columbia University.

Trotz der schnellen Fortschritte bleibt BICAN ein Entwurf, bis Forschende diese Zell-Zeitlinien mit Ergebnissen in der realen Welt verknüpfen.

Was als Nächstes kommt

Mit zeitgestempelten Zellkarten können Forschende frühe Schritte des Gehirnaufbaus mit späteren Schaltkreisen verbinden – mit deutlich weniger Rätselraten.

Der eigentliche Nutzen wird daraus entstehen, diese Zeitfenster in lebenden Gehirnen zu prüfen und sie zu verwenden, um sicherere und frühere Interventionen zu entwickeln.